解读 | 全球制药用水标准体系之FDA cGMP：制药用水

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我国实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已有十余年时间，参考当前国际药典和相关国际组织对制药用水的技术要求，结合以基于风险的原则和我国制药用水以及设备的整体状况，进一步健全制药用水标准体系，完善中国药典收载的0261制药用水通则、药典水的分类与项下质量标准的设定，加强制药用水的源头和过程控制要求，推进先进、节能、环保的工艺设施的应用，提高制药用水的质量对进一步保障药品的安全性具有非常重大的意义。虽然各个国家或地区的药典对纯化水与注射用水的检测指标项各不相同，但电导率、总有机碳、微生物限度及细菌内毒素这四个指标均是其关键的质量属性，表1为最新版美国药典纯化水与注射用水的项下指标对比。

       表1 美国药典43版的制药用水

备注：（1）在USP-NF通则"相对溶解度描述"中，注射用水的NF类为溶剂，制药用水：清澈，无色，无味的液体；（2）美国药典规定：散装纯化水的电导率需符合散装注射用水USP<645>规定。（3）商业用途的散装注射用水；（4）薄膜过滤的活菌平板计数法并不是美国药典的法定强制检测方法，美国药典鼓励用户开发替代方法。

在制药工业领域，连续化生产技术已经被现代制药企业广泛采用。2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）出版了工业指南《连续制造的质量考量》，其目的是更好的服务于药品生产工艺创新。制药用水系统属于典型的连续化生产系统，基于质量源于设计、过程分析技术与参数放行理念对现代制药工业带来的潜在价值与现实回报，美国药典在中有如下描述：这一相当彻底的改变是利用电导率属性以及允许在线测量的TOC属性，这是一个重大的哲学变革，使工业得以实现重大费用节省。美国药典制药用水的主要发展历程如下：

1820年，美国药典第一版（USP1）的纯化水与注射用水均采用传统的理化浓度测试法，Ca²⁺, SO^42-, CO₂, NH₃, Cl-, pH和易氧化物均被列入了药典散装纯化水与散装注射用水的强制检测项，传统理化浓度测试法的关键质量属性设定原则在美国持续了一百多年；

▐ 1989年，随着过程分析技术的不断成熟，美国药品研究和制造商协会（PhRMA）主张在不影响水质的前提下，寻求改进水的检测方法，美国水质委员会（WQC）成立；

▐ 1991年，在美国水质委员会的组织下，美国药典等相关方开始研究氯离子与铵离子的电导率模型，科学论证过程分析技术用于关键质量属性的参数放行；

▐ 1996年5月，USP23增补5删除了5个化学纯度检测项（Ca²⁺, SO4^2-, CO₂, NH₃, Cl-），增加对纯化水和注射用水进行<645>水的电导率与<643>总有机碳测定；

▐ 1998年11月，USP23增补8删除了pH测定与易氧化物法。事实证明，如果通过了USP<645>水的电导率测试，pH测试肯定能通过；

▐ 2002年，美国药典、欧洲药典与日本药典同意开始对制药用水的部分内容进行协调统一，欧洲药典收录了高纯水；

▐ 2005年，美国药典纯蒸汽专论生效，部分灭菌药典水的化学测定被电导率测定法替代；

▐ 2008年，美国药典修订包装水专论，弥补了包装药典水的漏洞；

▐ 2009年，USP<645>水的电导率与USP<643>总有机碳测定进行了十年来的第一次重大修订；

▐ 2010-2013年，透析用水专论和通则的重要更新，收录新的专论<644>溶液的电导率（步骤4），更新USP<645>水的电导率与USP<643>总有机碳测定，总有机碳测定法作为易氧化物测试的替代方法应用几种灭菌药典水中；

▐ 2018年8月1日，修订版USP<1231>制药用水正式生效；

▐ 2018年至今，USP研究实验室分析中易氧化物法与总有机碳测定法的等效性，协调分析用水命名的统一；

（一）美国药典

《美国药典》（United States Pharmacopoeia，USP）是由美国药典委员会编写的。美国药典是美国政府对药品质量标准和检定方法作出的技术规定，也是药品生产、使用、管理、检验的法律依据。USP中编号小于1000的通则为通用测试及检测，属于官方法定方法且强制执行，例如USP<645>水的电导率（water conductivity）与USP<643>总有机碳（Total organic carbon）；USP中编号1000~1999的通则为通用信息，属于官方法定方法但并不需要强制执行，例如USP<1231>制药用水（water for pharmaceutical purposes）与USP<1230>透析用水（water for hemodialysis applications）。USP中编号2000以上的通则只适用于用途为膳食成分和膳食补充剂的物质。国家处方集（NF）收载了USP尚未收录的新药和新制剂。《美国药典/国家处方集》的第一版是1820年12月15日正式发布，目前，最新版是USP43-NF38。

《美国药典》收录了很多关于制药用水的质量、纯度、包装和贴签的详细标准，其中包括散装类型的药典水，包括纯化水、血液透析用水、散装注射用水、纯蒸汽；另外，《美国药典》还收录了包装类型的药典水，包括抑菌注射用水、灭菌吸入用水、灭菌注射用水、灭菌冲洗用水和灭菌纯化水，详细内容可参见美国药典USP1231章节（表2）。

       表2 美国药典制药用水的分类

（二）美国cGMP及配套指南

FDA cGMP是美国对食品、营养补充剂和药品生产操作的法定标准。cGMP的各个具体标准是根据具体产品类型而定的，其内容包括厂房建设、人事要求、卫生条件以及生产、质量管理和纪录等，对此标准的监督与实施由FDA来执行。《美国联邦法规》（CFR）将发表在"联邦公报"的一般性和永 久性法规集合成册的法规典籍。CFR的法规涵盖各方面主题，其中第21篇"食品与药品"是美国食品药品监督管理局（FDA）管理食品和药品的主要法规依据，该篇有9卷、3章、共1499部。其中，第1到8卷都是第1章"健康与人类服务部，食品与药品监督管理局；第9卷包含第2章"司法部毒品强制执行局以及第3章"毒品控制政策办公室"。

美国FDA cGMP的正文描述中并没有太多关于制药用水的直接要求，涉及到制药用水的设计要求也非常少。美国FDA cGMP要求"接触药品成分、工艺原料或药物产品的表面不应与物料发生反应、附着或吸附而改变药物的安全、均一性、强度、质量或纯度"。如下内容是美国FDA cGMP对于制药用水系统的一些默认要求：排放口需满足空气阻断的要求；制药用水用换热器需采用防止交叉污染的双板管式换热器；储罐需安装呼吸器；需要有日常维护计划；需要有清洗和消毒的书面规程并保有记录；需要有制药用水系统标准操作规程。

美国FDA自1993年发布《高纯水系统检查指南》（英文名：Guide to inspections of high purity water systems）后，一直未做过更新。进入二十一世纪后，在FDA官方注释下，美国制药企业更多的参考官方合作的团体标准来指导水与蒸汽系统的设计与实施。其主要的团体标准包括《国际制药工程协会基准指南第四册-水和蒸汽系统》和《美国机械工程师协会-生物加工设备》等。

（1）cGMP指南---《高纯水系统检查指南》

高纯水系统是每个制药企业必不可少的一部分。水的质量常常影响药物研究及生产过程中的各个重要环节，其对控制药物产品质量起着至关重要的作用，水系统自然也成为FDA现场检查时关注的重点。其中水样的检测结果，汇总数据，调查报告和其他数据，打印的系统图纸以及相关SOP都是FDA检查员关注的重点，从高纯水系统的设计到日常操作及维护都有很多事情需要企业工作人员的高度主意。

《高纯水系统检查指南》主要从微生物的角度，讨论并评估了原料药与制剂生产过程中用到的高纯水系统。本指南还探讨了不同类型的水系统设计，以及和这些系统相关的问题。与其他指南一样，本指南不具备排他性，只是提供了高纯水系统审核和评估的背景信息和指导。1993年执行的《药品质量控制微生物实验室检查指南》（Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories）也提供了相关的指导信息。《高纯度水系统检查指南》对制药用水的一些关键性要求如下：要求死角最少；要求注射用水回路的用点处无过滤器；大多数注射用水分配系统管道材质为316L不锈钢；换热器采用双端板设计或采用压差监测；要求储罐采用呼吸器，防止外界污染；管道坡度需符合要求；使用卫生型密封泵；静止保存时24小时内使用；生产无菌药品时，最后冲洗用水质量需达到注射用水标准；纯蒸汽中不含挥发性添加物。

（2）团体标准---《国际制药工程协会基准指南第四册-水和蒸汽系统》

国际制药工程协会（International Society For Pharmaceutical Engineering，ISPE）创立于1980年，是致力于培训制药领域专家并提升制药行业水准的世界最 大的非盈利组织之一。当时在制药行业，有一群走在行业前端的业内人士，他们希望能与同行的其他公司进行交流及合作，以提高生产效率，而一个世界性的组织可以为制药行业的技术专家们提供有关实际应用的信息。

自成立后的40多年以来，ISPE已经在全球拥有超过25000名会员，成为了提供行业信息、法规走势和生产技术等各方面的交流平台，在全球的制药行业发挥着越来越重要的作用。在美国坦帕州设有全球总部，在布鲁塞尔设有欧洲总部，亚洲总部在新加坡。1997年，美国FDA对ISPE做出了如下评语："感谢你们与FDA共同合作对美国及全球制药行业在教育方面作出杰出的贡献。"

2008年4月ISPE设立了中国办公室，为所有中国地区的会员提供服务。随着在中国的发展，ISPE于2011年10月在中国推出了新的中文COP论坛 ，旨在搭建一个同业人士共同交流，分享最佳实践，解决工作中的难题，同时拓展人脉的平台。ISPE制药论坛目前涵盖"关键公用工程、生物技术、药品生命周期、调试与确认、原料药、无菌、口服固体制剂、良好自动化规范"等主要的制药主题。无论面对面的会谈或是通过网上虚拟社区进行交流，都促成ISPE会员们沟通、分享以及互相协调。

《国际制药工程协会基准指南第四册-水和蒸汽系统》，英文名为"ISPE Baseline Volume4 ：Water and Steam Systems"，属于FDA合作框架下的团体标准。该指南主要是为了调控适应美国国内市场，并遵循美国标准。欧洲和其他非美国标准可能在将来的修订版中合并。目前，《国际制药工程协会基准指南第四册-水和蒸汽系统》的最新版是2019年修订的第三版。

《国际制药工程协会基准指南第四册-水和蒸汽系统》用于设计、建造和运行新建的水和蒸汽系统，它既不是一个标准，也不是一个详细的设计指南。水和蒸汽系统的调试和确认工作可参见《国际制药工程协会基准指南第五册-调试和确认》。该指南将目的集中在工程问题上，并提供了水和蒸汽系统的有效成本管理。在包含非工程问题（例如：微生物问题）的地方，也包含这些信息，来强调在水和蒸汽系统设计方面出现的问题及其影响的重要性，因此，并不是广泛包含这些非工程问题，同时，在许有技术输入的地方，应当征求QA部门和技术专家的建议。

（3）团体标准---《美国机械工程师协会-生物加工设备》

由美国机械工程师协会（ASME）发布的《美国机械工程师协会-生物加工设备》标准（简称ASME BPE标准）是全球范围内唯一的生物医药生产设备标准， ASME BPE标准在1997年首次出版, 旨在保证制药、生物制药和个人护理行业产品生产所使用的生产设备能够达到统一的、可以接受的质量水平，这些行业都有严格的卫生要求，特别是卫生级管件、接头及配件，一般均采用ASME?BPE标准。目前，该国际标准已经被30多个国家认可，最新版是2019年修订的《ASME BPE》（2019版）。

ASME BPE规范是针对生物过程设备的建造规范，具体涵盖的生物过程设备包括压力设备，管线和管件；涵盖了系统的设计和制造，设备及管线的设计、材料、制造、加工、检查、测试和认证等环节。其中压力设备制造中比较多的引用了ASME第VIII卷，工艺管线则引用了B31.3，所以在执行ASME BPE标准的同时，要结合其所引用相关的ASME压力容器及管路的建造标准，而这些建造标准又引用了其他的规范，如材料引用ASME的材料规范（第II卷）和ASTM材料标准，焊接引用了ASME的焊接规范（第IX卷）以及无损探伤引用了ASME无损探伤规范（第V卷）的标准，这些文件和ASME BPE标准一起形成了生物过程设备的规范体系。关于水和蒸汽系统的相关内容可参见《美国机械工程师协会-生物加工设备》的SD-4章节 洁净公用工程。

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作者简介：张功臣，中国药典制药用水标准体系课题组成员

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来源：CPhI制药在线

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